30891fe9

Truus Schut Stichting verbetert experimenteel proteïnemodel

Fri, 31 Jan 2025 18:18:45 GMT

HipB-01-01 betrokken bij overerfbaarheid van antibioticaresistentie E-coli

Het Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek (https://www.nki.nl/) beheert een database van experimentele proteïnen waarvan de structuur nog niet optimaal is vastgesteld. Deze database, PDB-REDO, bevat o.a. modellen van interacties tussen DNA en proteïnen. Harald Feldmann heeft met behulp van zelf ontwikkelde software het bestaande model van '4yg4' verfijnd zodat de structuur ervan beter aansluit bij de electronen dichtheid (Electron Density) zoals gemeten met behulp van Röntgenkristallografie.
Model 4yg4 (HipB-O1-O1* complex) wordt in onderzoeken in verband gebracht met de overerfbaarheid van resistentie tegen antibiotica van E-coli (Escherichia Coli), een groep van bacteriën die bij de mens o.a. urineweginfecties kan veroorzaken.
https://www.nature.com/articles/nature14662

Deze verbeterde structuren kunnen gebruikt worden voor verder onderzoek.

De verbeterde data: https://pdb-redo.eu/db/4yg4
3D weergave van het model: https://www.ebi.ac.uk/pdbe/entry/pdb/4yg4
Meer over Röntgenkristallografie: https://nl.wikipedia.org/wiki/R%C3%B6ntgenkristallografie

The Nobel Prize in Chemistry 2024

Mon, 04 Nov 2024 09:34:53 GMT

Makers of Fold.it and AlphaFold awarded Nobel Prize in Chemistry 2024

Exceptionally honored to have contributed to the success of Fold.it, improving Computational Protein Design by David Baker and having inspired the makers of DeepMind's AlphaFold in their groundbreaking work in the field of Protein Structure Predition using AI ! Incredible news for everyone and an extra impetus for the Truus Schut Stichting to keep contributing to new research and to develop new techniques. Heartfelt congratulations to David Baker, Demis Hassabis and John M. Jumper !

Dr. Demis Hassabis credits our work

Mon, 04 Nov 2024 09:22:08 GMT

Papers explicitly mentioned as inspiration for AlphaFold in University of Oxford lecture.

In a lecture at the University of Oxford, Dr Demis Hassabis, CEO of Google DeepMind and inventor of the AlphaFold AI system, credits our work in the field of computational protein design and explicitly mentions how our papers in Nature and Nature Structural and Molecular Biology of which Harald Feldmann is a co-author, have inspired him to start working on AlphaFold. Dit is a huge compliment for all the hard work Harald Feldmann has done over the past 15 years and honors the work he did for the computational protein design project Fold.it by Dr. David Baker, director of the Institute for Protein Design of the University of Washington.

NTF2 - Design of the month

Mon, 04 Nov 2024 08:46:07 GMT

Computational Protein Design: NTF2 binder with sidechain optimization

Honored by Fold.it's choice 'Design of the month' in the Computational Protein Design series. An NTF2 ligand binder designed by Harald Feldmann. This structure was partially designed with an A.I. system and subsequently refined and optimized on the cluster available to the Foundation. The complexity and composition as well as the AlphaFold confidence score of 85% of this completely new structure, which does not exist in nature, made it stand out. It could be used to to wrap so called 'ligands' for delivery inside the body.

Nobelprijs Chemie 2024

Thu, 24 Oct 2024 10:31:33 GMT

Makers van Fold.it en AlphaFold ontvangen Nobelprijs Chemie 2024

Buitengewoon vereerd te hebben bijgedragen aan het succes van Fold.it en de makers van AlphaFold te hebben geinspireerd tot hun baanbrekende werk op het gebied van Computational Protein Design en Protein Structure Prediction ! Geweldig nieuws voor iedereen en een stimulans om bij te dragen aan nieuwe onderzoeken en technieken door de Truus Schut Stichting. Felicitaties aan David Baker, Demis Hassabis en John M. Jumper !

Dr. Demis Hassabis geeft credit aan ons werk

Thu, 24 Oct 2024 10:11:57 GMT

Papers expliciet benoemd als inspiratie voor AlphaFold in lezing voor University of Oxford

In een lezing voor de Universiteit van Oxford geeft Dr. Demis Hassabis, CEO van Google Deepmind en bedenker van het programma AlphaFold, credit aan ons werk op het gebied van Computational Protein Design en vermeldt daarbij expliciet hoe de papers in Nature en Nature Structural (and Molecular) Biology waar Harald Feldmann co-auteur van is hem hebben geinspireerd om AlphaFold te maken. Dit is een groot compliment voor al het harde werk dat de afgelopen 15 jaar is verricht en doet eer aan de bijdrage die Harald Feldmann daarmee gedaan heeft aan het werk van Dr. David Baker, bedenker van Fold.it en director van het Institute for Protein Design aan de Universiteit van Washington.

NTF2 - Ontwerp van de maand

Thu, 24 Oct 2024 09:39:04 GMT

Computational Protein Design: NTF2 binder met sidechain optimalisatie

Vereerd door Fold.it's keuze ' Ontwerp van de maand'. Een door Harald Feldmann ontworpen NTF2 ligand binder. Deze structuur is deels ontworpen met behulp van A.I. en vervolgens verder ontwikkeld met zelf ontworpen software op het cluster van de Stichting. De complexiteit van vorm en samenstelling zijn reden om deze volledig nieuwe, niet in de natuur voorkomende, structuur 'ontwerp van de maand' te maken. De structuur zou gebruikt kunnen worden om bepaalde medicijnen, z.g. 'liganden', in te 'verpakken' voor toediening in het lichaam.

PNAS: Protein sequence design by conformational landscape optimization

Sat, 30 Dec 2023 18:32:30 GMT

PNAS paper: Protein design optimization using machine learning.

Proteins like to fold into a state of lowest possible energy. In protein design, software is used to find the lowest state, but limitations in algorithms introduce artifacts where a so called 'local minimum' is selected rather than the absolute minimum. Imagine a lake in the mountains, thinking it is the lake at sea level. By making a map of the landscape you find all other lakes nearby which may also not be at sealevel, but you may also find the sea itself. A Machine Learning method that can map and optimize the energy landscape is subject of the publication 'Protein sequence design by conformational landscape optimization' in the 'Proceedings of the National Academy of Sciences', PNAS : https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2017228118 to which Harald Feldmann contributed (see supplemental data PDF).

PNAS: Protein sequence design by conformational landscape optimization

Sat, 30 Dec 2023 16:43:08 GMT

PNAS paper: Proteïne ontwerp optimalisatie met behulp van machine learning.

Proteïnes willen zich graag in een toestand van zo laag mogelijke energie vouwen. Bij proteïne ontwerp wordt via software gezocht naar een toestand van zo laag mogelijke energie, maar door beperkingen in de algoritmes kunnen soms lokale minima worden gekozen in plaats van het absolute minimum. Stel je een meertje in de bergen voor waarvan je denkt dat het een meer op zeeniveau is. Door een landkaart te maken van de hele omgeving kom je erachter welke meertjes er nog meer zijn en waar uiteindelijk de zee is. Een Machine Learning methode die dit kan doen voor proteïne ontwerp (het in kaart brengen en optimaliseren van het energie landschap) is thema van de publicatie 'Protein sequence design by conformational landscape optimization' in de 'Proceedings of the National Academy of Sciences', PNAS: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2017228118 waar Harald Feldmann aan heeft meegewerkt.

Three COVID19 designs are being tested

Thu, 26 Mar 2020 19:12:25 GMT

Designer proteïn must bind to SARS-CoV-2 Spike proteïn.

Over the past few weeks hard work was done here to design fitting proteïns which must prevent the SARS-CoV-2 virus from attaching to human cells. Above you can see one of these designs (in color) next to a section of the attachment area (in grey) of the SARS-CoV-2 spike proteïn, a part of the Coronavirus that attaches to human cells and causes the COVID19 disease.

In total three designs which Harald Feldmann participated in passed statistical pre-screening and DNA has been ordered to be inserted into yeast for these proteïns to be produced by it. In a couple of weeks we can expect the results of lab tests in which the 'fit' is examined in real life. This is a positive development in the direction of a possible cure for COVID19.

Drie COVID19 ontwerpen worden getest

Thu, 26 Mar 2020 18:53:04 GMT

Designer proteïne moet zich binden aan SARS-CoV-2 Spike proteïne.

De afgelopen weken is er hier hard gewerkt om passende proteïnen te ontwerpen die moeten verhinderen dat het SARS-CoV-2 virus zich kan hechten aan menselijke cellen. Hierboven is een van deze ontwerpen (in kleur) getoond ten opzichte van het hechtingsgebied (in grijs) van de SARS-CoV-2 spike proteïne, een deel van het Coronavirus dat zich aan menselijke cellen hecht en de ziekte COVID19 veroorzaakt.

In totaal zijn er drie ontwerpen waar Harald Feldmann aan gewerkt heeft door de statistische screening gekomen en inmiddels is DNA besteld om deze proteïnen te laten maken door gist. Over een aantal weken kunnen de resultaten van laboratorium tests worden verwacht. Dit is een positieve ontwikkeling in de richting van een mogelijk geneesmiddel voor COVID19.

Hunting the Coronavirus

Tue, 10 Mar 2020 20:28:30 GMT

Designing a plug to keep the genie in the bottle.

The SARS-CoV-2 virus ('the Coronavirus') which causes the illness COVID-19 has a number of protruding sections. By designing a custom fit 'plug' these parts can be sealed off. In an international effort under the supervision of the University of Washington an attempt is currently underway to design and build a working plug, in order to make a cure against COVID-19. The image above shows a model designed by Harald Feldmann. The upper section is part of the virus itself, the lower section is the plug. Inbetween there is a small void visible where the plug binds to this part of the virus. Thanks to an Artificial Intelligence algorithm developed by Google Brain, named AlphaFold, it is possible to test the structure much quicker for its 'foldability', say 'the measure in whch this protein will fold into its designed shape'. In this case computation times went down from hours to minutes. In the next few days the model will be tested for relevance by the Rosetta network of the University. If that proves successful the actual creation of the protein will take place using bacteria. If that produces stable proteins, they will be tested against a weakened form of the virus for their effectiveness. This will take place in Seattle, Washington. More news will be published whenever it is available.

Please support the Foundations' work by donating so we can continue our research.. Check the home page for bank references.
Thank you !

Jagen op het Coronavirus

Tue, 10 Mar 2020 19:11:49 GMT

Ontwerpen van een stop om de geest in de fles te houden.

Het SARS-CoV-2 virus ('het Coronavirus') dat de ziekte COVID-19 veroorzaakt heeft een aantal uitstekende delen. Door een afsluitende 'stop' te ontwerpen kunnen die delen geblokkeerd worden. In een internationale actie onder leiding van de Universiteit van Washington wordt momenteel geprobeerd een goed werkende stop te bouwen om zo een geneesmiddel tegen COVID-19 te maken. Bovenstaande afbeelding toont een model dat door Harald Feldmann is ontworpen. Het bovenste gedeelte is een deel van het virus zelf, het onderste gedeelte de stop. Ertussen is een kleine open ruimte te zien waar de stop zich bindt aan dit deel van het virus. Dankzij een Artificial Intelligence algoritme ontwikkeld door Google Brain, genaamd AlphaFold, is het mogelijk om de structuur sneller te testen op 'vouwbaarheid', zeg maar 'kijken of het plausibel is dat het die vorm krijgt'. Het gaat hierbij om rekentijden in minuten waar vroeger uren of dagen nodig waren. Het model wordt in de komende dagen via het Rosetta netwerk van de Universiteit getest op relevantie. Als dat succesvol is volgt een daadwerkelijke productie via bacteriën en een hechtingstest met een verzwakte vorm van het virus zelf. Dit zal gebeuren in Seattle, Washington. Meer nieuws hierover wordt bekend gemaakt wanneer het beschikbaar is.
Steun het werk van de Stichting en doneer zodat we dit werk kunnen blijven doen, zie de voorpagina voor onze bankgegevens.

Cryo-EM Paper in PLOS biology

Sun, 01 Dec 2019 17:50:37 GMT

A protein in a cloud.

Microscopes can reveal tiny objects using light. Electron Microscopes can reveal really small structures using a beam of electrons. . Protein structures are really small structures and by cooling them off to almost 4 degrees Kelvin (-269 degrees Centigrade) one can determine the approximate shape using an electron microscope. This low-temperature handling is called Cryogenics. This is what lends its name to the term Cryo-EM, the use of an Electron Microscope to study objects at very low temperatures.

To refine the ' cloud' of charges measured in the device algorithms have been devised that can be used by computers. But even the best algorithms cannot outperform a human expert while determining the best match between the Cryo-EM electron-cloud and a real shape. In one experiment the electron-cloud was measured in a Cryo-EM session. This cloud was then submitted to microscope specialists, several computer algorithms and the Foldit group.

In this paper, of which Harald Feldmann as member of the Foldit group is co-author, it is explained how the various groups fared in solving the structure problem using the Cryo-EM cloud. As it turns out, a number of people in the Foldit group outperformed every other group, including the expert microscopists. Quite a feat !

Read the paper online: https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000472

Cryo-EM Paper in PLOS biology

Sun, 01 Dec 2019 10:34:07 GMT

Een wolk van een proteïne.

Microscopen kunnen kleine objecten bekijken met behulp van licht. Electronen Microscopen kunnen héle kleine structuren bekijken met behulp van een electronenbundel. Proteïne structuren zijn hele kleine structuren en door ze heel sterk af te koelen kan men een globale structuur bepalen met een Electronen Microscoop. Dat afkoelen gaat tot 4 graden boven het absolute nulpunt, of ongeveer -269 graden Celsius. Dat noemt men 'Cryogeen'. Hier komt "Cryo-" vandaan uit Cryo-EM, het cryogeen afkoelen voor gebruik in een electronen microscoop.

Om de structuur die men hiermee kan vaststellen te verfijnen zijn algoritmes bedacht die door computers kunnen worden gebruikt. De beste algoritmes zijn echter nog niet zo goed als een expert in het bepalen van de beste match tussen een 'wolk' uit de Cryo-EM meting en een echte structuur. In een experiment werd een proteïne structuur globaal vastgesteld in een Cryo-EM meting. Die werd vervolgens aangeboden aan microscoop specialisten, diverse algoritmes en de Foldit groep.

In deze paper, waarvan Harald Feldmann als lid van de Foldit groep co-auteur is, wordt uitgelegd hoe de verschillende groepen de klus hebben geklaard. Het blijkt dat een aantal personen uit de Foldit groep de beste structuren heeft gemaakt. Een hele prestatie !

Lees de paper online: https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000472

Paper in Nature: De novo protein design

Mon, 29 Jul 2019 19:03:22 GMT

Advances in de novo proteïn design over the past 10 years

Over the past 10 years proteïns have been designed in the Fold.it project. In this process a string of beads, as it were, is designed using beads in such a way that the string takes on a specific shape. It is a very elaborate process in which promising designs are first analyzed statistically. This is done by processing the model by a network of more than 40.000 computers worldwide, the so-called 'Rosetta at home' network. The result of that first analysis are the red graphs in the image above.

If the red graph takes on a characteristic plume shape, things get serious. Because the chemical sequence of the design, the sequence of the beads, is known, fragments of DNA can be ordered so that, when put together into a bacterium, they will spell the 'blueprint' of the designed model. Such a piece of DNA can be compared to a letter in a letterbox which, when placed in the right order, spells the desired word. In this case the DNA pieces were inserted into the Escherichia coli (E.coli) bacterium. This modified bacterium will then start to produce the chemical substance that was designed on the computer ('spelling' the desired 'word').

When there is enough of the material collected (enough copies of the 'word' created), the material is crystallized. Think of a salty solution that is being evaporated, the salt remains. The crystal now is bombarded with x-rays to determine the 3d structure. In a sense an x-ray is taken of the crystal. In the paper mentioned here, 146 models were tested this way. 56 of those not only turned out to be exactly as designed but also remained stable when put in liquid.

Harald Feldmann has worked on 5 of these successful, stable, designs.

Read the entire article for free online: https://rdcu.be/bFE7R
Read the entire article on the Nature website: https://www.nature.com/articles/s41586-019-1274-4

Air Traffic Control Netherlands donates computers

Mon, 29 Jul 2019 17:55:15 GMT

Doing good, the environmentally conscious way

Left-to-right: René de Vries (LVNL), Harald Feldmann, Arthur Vriend (LVNL)

Air Traffic Control Netherlands (LVNL, www.lvnl.nl ) supports the air traffic over The Netherlands aerospace. From their high tower at Amsterdam Schiphol Airport all departing and arriving aircraft are guided and air traffic controllers monitor all flights that cross Dutch territory. All this is done using the latest equipment and software. Recently LVNL upgraded a part of their equipment.

LVNL policy is to place man and environment at the center of its operations. It came to no surprise then that the obsolete equipment was to be given a second life elsewhere. These former ATC machines are workstations, suitable for 3d protein design and suitable for expansion with multiple CPUs. Given the showcase of work already done here and the fact that the workstations are identical to the machines already in use by the Truus Schut Foundation made LVNL's decision to donate a very natural one. After the ceremonial handover (see photo) the workstations were upgraded to new CPUs and cooling and are now part of the proteïn model compute cluster !

On behalf of the Truus Schut Foundation, thank you very, very much !

Luchtverkeersleiding Nederland schenkt computers

Mon, 29 Jul 2019 08:46:05 GMT

Milieubewust steunen van het goede doel

Vlnr: René de Vries (LVNL), Harald Feldmann, Arthur Vriend (LVNL)

De Luchtverkeersleiding Nederland (LVNL, www.lvnl.nl ) zorgt voor de ondersteuning van het vliegverkeer in het Nederlandse luchtruim. Vanuit hun hoge toren op Schiphol worden alle startende en landende vliegtuigen begeleid en volgen luchtverkeersleiders alle vluchten die over Nederlands grondgebied vliegen. Dit alles vindt plaats met de nieuwste apparatuur en zeer complexe software. Recent werd een deel van de computers vervangen.

Het beleid van LVNL is erop gericht milieubewust en mensgericht te opereren, het was voor LVNL dan ook een logische stap om hun oude machines een tweede leven te gunnen. Het gaat hierbij om workstations die geschikt zijn om proteïnen mee te ontwerpen en die de mogelijkheid bieden om meerdere processoren te plaatsen. Het werk dat al verricht is bij de Truus Schut Stichting vond weerklank bij de organisatie en het feit dat we al identieke machines gebruikten maakte het makkelijk de systemen te combineren.
Inmiddels zijn ze na de overdracht voorzien van nieuwe processoren en koelingen en rekenen nu mee aan proteïne modellen !

Namens de Truus Schut Stichting; Heel hartelijk bedankt !

Paper in Nature: De novo protein design

Mon, 29 Jul 2019 08:46:03 GMT

De ontwikkeling in proteïne ontwerp van de afgelopen 10 jaar

Gedurende 10 jaar zijn er in het fold.it project proteïnen ontworpen. Hierbij wordt als het ware een kralenketting ontworpen met kralen die ervoor zorgen dat de ketting in een specifieke vorm blijft zitten. Het is een uitgebreid proces waarbij veelbelovende modellen eerst statistisch worden geanalyseerd. Die analyse vindt plaats door een netwerk van meer dan 40.000 computers wereldwijd, het z.g. Rosetta at Home netwerk. De resultaten van die analyse zijn de rode grafiekjes hierboven.

Als de grafiek daarna een karakteristieke pluimvorm heeft wordt het menes. Omdat de chemische volgorde van het ontwerp, zeg maar de volgorde van de kralen, bekend is kan men losse DNA stukjes maken die samen de gewenste 'bouwtekening' vormen als ze in een bacterie worden ingebouwd. Zo'n DNA stukje is te vergelijken met een letter uit een letterbak, in de juiste volgorde kunnen de letters het gewenste woord spellen. In dit geval worden de stukjes DNA ingebouwd in de bacterie Escherichia coli . Die omgebouwde bacterie gaat vervolgens een stofje produceren dat de chemische volgorde heeft van het ontwerp dat op de computer gemaakt is (het 'gewenste woord').

Als er voldoende van het stofje verzameld is wordt het omgezet in een kristal. Denk hierbij aan een zoutoplossing die je laat verdampen, de zoutkristallen blijven achter. Het kristal wordt nu met röntgenstralen bekeken om de 3d-structuur te bepalen. Er wordt als het ware een röntgenfoto van gemaakt. In de bovenstaande paper is dat uiteindelijk met 146 modellen gedaan. 56 daarvan bleken niet alleen te kloppen qua vorm, maar ook nog eens stabiel te zijn als men ze oploste in water !

Harald Feldmann heeft aan 5 van deze succesvolle modellen meegewerkt.

Lees het hele artikel gratis via deze link online: https://rdcu.be/bFE7R
Lees het artikel op de Nature website: https://www.nature.com/articles/s41586-019-1274-4

Windows licenties zijn binnen

Mon, 29 Jul 2019 08:45:56 GMT

Alle trossen los !

Nadat de proteïne modellen zijn ontworpen in een soort 3d tekenprogramma worden ze verfijnd door computerprogramma's. Die hebben veel rekenkracht nodig. Het rekenen aan de modellen gaat sneller als grafische weergaven kunnen worden onderdrukt. Uit testen bleek dat LINUX hier niet efficient mee omging en Windows bijna twee keer zoveel rekenkracht leverde op dezelfde machine. Dit leidde ertoe dat alle machines zijn uitgerust met Windows. Rekening houdend met de privacy issues van Windows 10 is de keuze gevallen op Windows 7, een stabiel en beproefd platform dat alleen intern gebruikt wordt.

Het opsporen van Windows 7 software was echter moeilijker dan gedacht, gelukkig is daar een oplossing voor gevonden en alle machines zijn nu voorzien van het 'snelle' platform. Overigens gebruiken we voor niet-grafische toepassingen alsnog LINUX, zo hebben we het beste van twee werelden !

Windows licenses have arrived

Sun, 28 Jul 2019 22:00:00 GMT

We are go !

After the protein models have been designed in a 3d modeling program they are refined by computer programs. These programs require a lot of computational power. Calculations in these programs run faster when graphics output can be suppressed. From tests it showed that LINUX did not handle this efficiently and Windows achieved nearly twice the performance on the same hardware. This led to the decision to equip all machines with the Windows operating system. Taking into account the privacy issues with Windows 10, the version of choice became Windows 7, a stable and well tested platform which is only used internally.

Tracking down Windows 7 licences however turned out to be much more difficult than anticipated. Fortunately we found a solution to that and all machines are now equipped with the ' fast' platform. For non-graphical application we are set up to use LINUX still, so we can use the best of both worlds !